สำนักงานสิ่งแวดล้อมภาคที่ 6 มีพื้นที่รับผิดชอบทั้งหมด 6 จังหวัดในเขตภาคกลาง ประกอบด้วย สิงห์บุรี อ่างทอง พระนครศรีอยุธยา ปทุมธานี นนทบุรี และสมุทรปราการ มีพื้นที่รวมกันทั้งหมด 7,499.74 ตารางกิโลเมตร (หรือประมาณ 4.687 ล้านไร่) โดยมีอาณาเขตติดต่อ ดังนี้
ทิศเหนือ ติดกับ จังหวัดชัยนาทและนครสวรรค์
ทิศใต้ ติดกับ อ่าวไทย
ทิศตะวันออก ติดกับ จังหวัดลพบุรี สระบุรี นครนายกและฉะเชิงเทรา
ทิศตะวันตก ติดกับ จังหวัดสุพรรณบุรีและนครปฐม